Élevé dans un milieu artistique, son père est historien d’art et peintre, Füssli se destine d’abord à la théologie et devient pasteur. Des rencontres importantes le feront changer de direction. Alors qu’il envisage une carrière littéraire ou artistique, Joshua Reynolds, président de la Royal Academy, l’encourage à se tourner vers le dessin et la peinture. Deux autres rencontres, aussi déterminantes, le conforteront dans son choix. Grâce à Johann Caspar Lavater, auteur du système de la physiognomonie, il se passionne pour la répercussion des sentiments et de la douleur physique sur l’expression de l’individu. Jakob Bodmer, quant à lui, l’initie à la littérature anglaise et à l’esthétique romantique.