Während die Pest um sich greift, steht der Gelehrte und Alchemist Faust hilflos dem Massensterben gegenüber. Er geht, um das Elend zu beenden, zuerst für einen Tag einen Pakt mit dem Teufel ein, der ihn mit einem Heilmittel gegen die Pest gelockt hat und ihm Jugend, Reichtum und Macht schenkt. Faust verlängert den Vertrag. Mithilfe von Mephisto entführt er die Herzogin von Parma. Dann trifft er Gretchen und verführt sie.

Unter anderem an dieser Stelle werden die Abweichungen von Friedrich Wilhelm Murnaus Film zu Johann Wolfgang von Goethes Tragödie „Faust“ (1808) deutlich. Während die Menschen in Fausts Wundertaten die Macht des Bösen erkennen und ihn vertreiben, erliegt dieser den Verlockungen von Mephisto, der ihm ewige Jugend und Macht sowie ein Leben voller Ausschweifungen gewährt. Murnaus „Faust – eine deutsche Volkssage“ ist keine Literaturverfilmung von Goethes Werk, sondern eine freie Adaption des viel älteren Faust-Stoffs, der auf den historischen Johann Georg Faust aus Knittlingen im badischen Enzkreis zurückgeht.